肺病毒科以前是副黏病毒科(Paramyxoviridae)的一個亞科,在2016年重新分類為一個單獨病毒科,包含兩個屬:包括HMPV(human metapneumovirus,HMPV)在內(nèi)的偏肺病毒屬,以及包括呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus, RSV)在內(nèi)的正肺病毒屬。
目前唯一用于預防RSV感染的帕利珠單抗(palivizumab)已上市,這是一種可識別 RSV融合蛋白(F蛋白)的人源性單克隆抗體。對于HMPV而言,也有研究發(fā)現(xiàn)F蛋白抑制劑能夠體外抑制HMPV。雖然HMPV沒有特效藥物,但IFNα和利巴韋林這2個藥物確實能夠抑制HMPV活性。此外,有多克隆抗體、唾液酰脂、單克隆抗體、融合抑制劑和RNA干擾(RNAi)等多個潛在治療靶點。
HMPV病毒結(jié)構
圖1:HMPV基因組
包含8個基因,順序為3’ N P M F M2 SH G L 5’,編碼9種蛋白質(zhì)。N:核蛋白;P:磷酸蛋白;M:基質(zhì)蛋白;F:融合蛋白;M2:基質(zhì)蛋白2;SH:短疏水蛋白;G:附著糖蛋白;L:大型RNA依賴的RNA聚合酶蛋白。
HMPV和RSV的結(jié)構非常相似,當然2個病毒在結(jié)構上也存在不同點,RSV病毒包括非結(jié)構蛋白NS-1和NS-2,這2個蛋白通過抑制IFN(干擾素)信號來幫助病毒逃避先天免疫。然而,HMPV缺乏NS-1和NS-2,這可能是在RSV和HMPV感染期間,觀察到宿主先天免疫反應水平差異的原因2。
HMPV造成肺部感染的機制
樹突狀細胞(DC)、氣道上皮細胞(AECs)和肺泡巨噬細胞(AMφ)是感知hMPV感染的主要細胞群。AMφ 通過吞噬 hMPV 病毒體啟動初級先天免疫反應和病毒清除。受感染的 AECs 釋放多種促炎細胞因子,并激活幼稚 T 細胞 (Th0),激活的效應細胞擴增并遷移回肺部。Th0 細胞可以分化為多種 T 細胞亞群,包括:Th1、Th2、調(diào)節(jié)性 T 細胞 (Tregs)、NKT 細胞和細胞毒性淋巴細胞 (CTL),最后兩個亞群能夠通過釋放細胞毒性顆粒來殺死受感染的細胞。并且感染后期B細胞則會產(chǎn)生病毒特異性抗體的體液反應。由于上述炎癥細胞和炎癥因子的參與共同引發(fā)肺部損傷(圖3)10。
圖3: HMPV造成肺部感染的機制
HMPV治療藥物的新進展
呼吸道病毒感染多為自限性疾病,“大多臨床預后良好”似乎成為共識,但部分患者在病毒感染后會發(fā)展為重癥或者引起嚴重的并發(fā)癥或后遺癥,嚴重危害患者的生命健康。然而也非常可惜,目前臨床并沒有治療HMPV的特效藥物,所以治療HMPV以支持治療為主,如鎮(zhèn)咳、平喘、退熱等。
目前已知有效的HMPV治療藥物主要有如下:利巴韋林在體外和BALB/c小鼠中均被證明對HMPV有療效。單克隆抗體對患有嚴重RSV疾病的高危嬰兒有保護作用,該抗體直接針對RSV的 F蛋白,目前已經(jīng)開發(fā)出幾種針對HMPV融合蛋白的單克隆抗,可在動物模型中誘導中和抗體。唾液酰脂質(zhì)(NMSO3)可以防止病毒附著和融合到宿主細胞,阻止細胞間擴散。融合抑制劑則是一種介導病毒細胞融合的I類跨膜蛋白,并且合成肽已被證明可通過與內(nèi)源性對應蛋白競爭起到抑制病毒融合的作用。RNA干擾(RNAi)是真核細胞中轉(zhuǎn)錄后基因沉默的主要機制。可靶向抑制HMPV基因在體外的病毒復制。(見表1)
就抗病毒藥物而言,由于缺乏臨床資料支持,通常不推薦對HMPV感染患者使用利巴韋林;根據(jù)2019年美國相關感染實踐指導協(xié)會發(fā)布的指南,實體器官移植患者感染HMPV后,應該霧化或者經(jīng)口吸入利巴韋林,根據(jù)情況選擇是否加用丙種球蛋白11。
表2:實體器官移植受者常見呼吸道病毒感染干預策略
干擾素 α(Interferon α,IFNα)是人類應對病毒感染非常重要的免疫保護性細胞因子,具有廣譜抗病毒活性,對RNA和DNA病毒的復制均有抑制作用。IFNα是一個誘生蛋白,只有受到病毒等微生物感染后人體內(nèi)細胞才會被誘導分泌出IFNα,所以天然IFN的抗病毒作用具有滯后性和暫時性的特點。因此,在2018《α干擾素在兒科臨床合理應用專家共識》中提到,一旦患兒診斷為病毒性感染,就應盡早給予外源性IFNα。由HMPV導致的毛細支氣管炎,可以用IFNα治療。IFNα噴霧劑和霧化治療通常無明顯不良反應。
無論是臨床專家,還是患者自身,都會去思考這樣一個問題:HMPV檢測陽性之后,我們該怎么優(yōu)化治療?
與流感病毒相比,HMPV確實沒有特效藥物。但從這篇的介紹來看,篩選出HMPV陽性患者,還是能夠讓治療藥物的選擇更加合理、有據(jù)可依。從中醫(yī)角度,HMPV導致的急性肺炎更容易出現(xiàn)痰熱閉肺癥,可以選擇五虎湯合葶藶大棗瀉肺湯。從西醫(yī)角度,HMPV感染應該以對癥治療為主。對于HMPV導致的毛細支氣管炎,可以合理選擇IFNα;實體器官移植患者感染HMPV后,應該霧化或者經(jīng)口吸入利巴韋林,根據(jù)情況選擇是否加用丙種球蛋白。
隨著檢測技術的發(fā)展,更多的HMPV病例被確診,HMPV也越來越受到大家關注,相信未來對于HMPV的疫苗和特效藥物(多克隆抗體、唾液酰脂、單克隆抗體、融合抑制劑和RNAi)將會有更多的機會。
參考文獻