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自身免疫性腦炎（autoimmune encephalitis，AE）泛指一類由自身免疫機(jī)制介導(dǎo)的腦炎，是一種自身免疫系統(tǒng)針對(duì)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)或神經(jīng)細(xì)胞表面突觸蛋白抗原成分的異常免疫反應(yīng)所致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性疾病，約占全部臨床腦炎病例的１０％～２０％ ^[1]。AE合并相關(guān)腫瘤者，稱為副腫瘤性AE。

       頭痛、發(fā)熱等；

包括精神行為異常、認(rèn)知障礙、近事記憶力下降、癲癇發(fā)作、言語障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、不自主運(yùn)動(dòng)、意識(shí)水平下降與昏迷、自主神經(jīng)功能障礙等。

睡眠障礙、中樞神經(jīng)系統(tǒng)局灶性損害、周圍神經(jīng)和神經(jīng)肌肉接頭受累、腹瀉等。

根據(jù)不同的抗神經(jīng)元抗體和相應(yīng)的臨床綜合征，將AE分為以下3種主要類型^[2]：

抗NMDAR腦炎是AE的最主要類型，其特征性臨床表現(xiàn)符合彌漫性腦炎，與經(jīng)典的邊緣性腦炎有所不同。

以精神行為異常、癲癇發(fā)作（通常起源于顳葉）和近記憶力障礙為主要癥狀，腦電圖與影像學(xué)符合邊緣系統(tǒng)受累。抗谷氨酸脫羧酶（glutamic acid decarboxylase，GAD）抗體、抗LGI1抗體、抗GABABR抗體與抗AMPAR抗體相關(guān)的腦炎符合邊緣性腦炎的特點(diǎn)^[3]。

包括莫旺綜合征、抗GABAAR抗體相關(guān)腦炎、伴有強(qiáng)直與肌陣攣的進(jìn)行性腦脊髓炎（progressive encephalomyelitis with rigidity and myoclonus，PERM）、抗DPPX 抗體相關(guān)腦炎、抗IgLON5抗體相關(guān)腦病等，這些AE綜合征或者同時(shí)累及中樞與周圍神經(jīng)系統(tǒng)，或者表現(xiàn)為特征性的臨床綜合征。

     自2007年發(fā)現(xiàn)NMDAR( N-甲基-D-天冬氨酸受體) 腦炎開始，越來越多的抗神經(jīng)細(xì)胞表面或突觸蛋白的自身抗體被發(fā)現(xiàn)，包括抗AMPA抗體、抗LGI-1 抗體、抗DPPX 抗體、抗IgLon5 抗體及2016年發(fā)現(xiàn)的抗GFAP抗體等，我們簡(jiǎn)要介紹15個(gè)AE相關(guān)的抗體。

    NMDAR屬于離子型谷氨酸鹽受體（iGluRs）家族，參與興奮性神經(jīng)傳遞和中樞的突觸適應(yīng)性，在認(rèn)知功能如學(xué)習(xí)和記憶中作用明顯。抗NMDAR腦炎是AE中最常見的類型，最常影響年輕女性，前驅(qū)癥狀包括低熱、頭痛、乏力，后逐漸出現(xiàn)精神癥狀，進(jìn)一步進(jìn)展出現(xiàn)異常活動(dòng)。免疫治療和腫瘤切除可使80%的病人癥狀得到改善，早期治療效果更好。此外，在一些單純皰疹病毒性腦炎的病例中發(fā)現(xiàn)，幾周之后患者的腦脊液中可發(fā)現(xiàn)抗NMDAR抗體的存在，表明病毒性腦炎有時(shí)可誘導(dǎo)抗NMDAR的自身免疫^[4]。

      AMPAR與NMDAR相似，也屬于iGluRs家族，介導(dǎo)大腦快興奮性傳導(dǎo)?？笰MPAR腦炎與抗LGI-1和NMDAR腦炎相比治療性較高，但預(yù)后較差。其診斷依賴CSF中多克隆IgG的檢測(cè)，且抗體滴度與臨床癥狀相關(guān)。此類腦炎多發(fā)于女性，多數(shù)患者合并腫瘤如肺癌、乳腺癌、胸腺瘤，典型表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、記憶力受損、精神障礙等邊緣葉腦炎癥狀。T2 /FLAIR顳葉內(nèi)側(cè)高信號(hào)，也可影響到中線核團(tuán)及島葉、額葉、枕葉及小腦，PET顯示海馬區(qū)的高代謝大多數(shù)患者對(duì)免疫治療有效，若病灶累及顳葉而出現(xiàn)顳葉癲癇，予以抗癲癇治療不僅可以控制癲癇發(fā)作，對(duì)記憶力及海馬區(qū)的糖代謝異常均有改善作用。

     GABAa受體抗體腦炎: 以認(rèn)知受損和突出的癲癇發(fā)作為主。血清及腦脊液中該抗體高滴度可使疾病快速進(jìn)展，最終出現(xiàn)頑固的癲癇甚至癲癇持續(xù)狀態(tài)。GABAb受體抗體腦炎: GABAb受體是一種位于突觸前膜和突觸后膜的抑制性G蛋白偶聯(lián)受體，可在全腦表達(dá)，尤其在海馬、丘腦和小腦。臨床表現(xiàn)與典型邊緣葉腦炎表現(xiàn)相似，包括早期癲癇發(fā)作、記憶受損和精神錯(cuò)亂( 如抑郁、失眠、焦慮等) ，此外有個(gè)別病例表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)和眼陣攣-肌陣攣綜合征( OMS) ^[5]，免疫及腫瘤相關(guān)治療有效。約50%的病人合并有小細(xì)胞肺癌或神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，建議此型腦炎進(jìn)一步完善胸部CT或PET檢查。

      mGluR在霍奇金淋巴瘤的患中首先被描述，它能通過活化細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路來調(diào)控神經(jīng)元活性，其中抗mGluR5高度表達(dá)于海馬和杏仁核，參與行為、學(xué)習(xí)和記憶的過程。抗mGlu-Ｒ5腦炎可見于各個(gè)年齡段，表現(xiàn)為邊緣系統(tǒng)受損癥狀，如記憶減退、情緒變化( 抑郁、焦慮) 、行為異常和視聽幻覺等，免疫治療效果較好，其恢復(fù)程度與血漿抗體滴度的減少程度相關(guān)^[6]。

     抗Hu抗體是描述的腫瘤神經(jīng)元抗體的第一個(gè)類型，在鞘內(nèi)合成，腦脊液中含量豐富?？笻u抗體陽性的病人常表現(xiàn)為感覺占優(yōu)勢(shì)的神經(jīng)元病，也可出現(xiàn)小腦變性、腦炎或腦脊髓炎，病變的多灶性是其共同點(diǎn)。病理學(xué)研究表明在受累組織中存在CD8 + T浸潤(rùn)。大多數(shù)病人與小細(xì)胞肺癌高度相關(guān)^[7]。

    多在合并乳腺癌或卵巢癌的女性中發(fā)現(xiàn)，約90%可檢測(cè)該抗體陽性，病人常合并副腫瘤性的小腦病變，大約一半的病人死于腫瘤，且腫瘤大多是在副瘤性癥狀出現(xiàn)之后才被檢測(cè)出。一些證據(jù)表明該抗體可能進(jìn)入神經(jīng)元而致病，也有一些研究者認(rèn)為更可能是T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)而致病^[8]。

    Ri抗體是靶向于神經(jīng)元細(xì)胞核的蛋白，抗Ri抗體伴發(fā)的PNS癥狀多樣，主要表現(xiàn)為眼陣攣、肌陣攣、亞急性小腦變性、共濟(jì)失調(diào)、邊緣葉腦炎、腦干腦炎等，常伴其他抗體陽性，主要見于小細(xì)胞肺癌和乳腺癌，也有報(bào)道見于大細(xì)胞肺癌、直腸癌、胸腺癌等，兒童多見于神經(jīng)源性腫瘤^[9]。

      抗Ma2抗體腦炎多見于中年男性患者，臨床表現(xiàn)各異，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀包括腦炎、小腦變性或神經(jīng)性疾病，出現(xiàn)邊緣葉或腦干癥狀更常見，最常見于睪丸生殖細(xì)胞腫瘤。而老年人以非小細(xì)胞肺癌較常見，近年來也有報(bào)道此抗體陽性可見于胃部腫瘤、宮頸癌、無性細(xì)胞瘤等?？筂a2抗體腦炎最突出的特點(diǎn)是對(duì)免疫療法及腫瘤的治療反應(yīng)敏感^[4]，故也強(qiáng)調(diào)其早期診斷和治療的重要性。

     谷氨酸脫羧酶( GAD)是GABA復(fù)合體的限速酶，可催化谷氨酸向抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA的轉(zhuǎn)化，并廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。此抗體多見于年輕女性，部分見于小細(xì)胞肺癌和胸腺瘤。高滴度的GAD 抗體可產(chǎn)生不同的神經(jīng)癥狀，包括僵人綜合征( SPS) 、小腦性共濟(jì)失調(diào)、邊緣葉腦炎( LE) 等。

      LGI-1是一種與癲癇高度相關(guān)的海馬神經(jīng)元分泌的蛋白質(zhì)。它在突觸上可調(diào)控神經(jīng)元興奮性，變異可導(dǎo)致神經(jīng)元興奮性增高、谷氨酸釋放增加和抑制性神經(jīng)元活性降低?？筁GI-1陽性腦炎患者，多表現(xiàn)為亞急性記憶損害，伴隨各樣的神經(jīng)精神癥狀，如定向障礙、意識(shí)混亂、顳葉癲癇和表明邊緣結(jié)構(gòu)受累的異常行為。LGI-1 腦炎多見于40歲以上的男性，很少與系統(tǒng)性腫瘤相關(guān)，且早期免疫治療預(yù)后良好。約80%的病人可見癲癇發(fā)作，且可能為首發(fā)癥狀^[10]。LGI-1 腦炎另一特征性表現(xiàn)是面臂肌張力障礙癲癇發(fā)作( FBDS) ，早期識(shí)別FBDS，予患者免疫治療不僅可阻止腦炎進(jìn)一步發(fā)展，也可減輕海馬和全腦萎縮。

DPPX( 二縮氨酸相似蛋白6) 是一種細(xì)胞表面鉀離子通道輔助蛋白，該抗體陽性的患者表現(xiàn)為激越、意識(shí)混亂、肌陣攣、震顫和癲癇發(fā)作。另外病人也常表現(xiàn)為自主神經(jīng)功能紊亂，如腹瀉或便秘、尿潴留或尿失禁等^[11]。

     IgLon5是一種神經(jīng)元表面的黏附蛋白?？笽gLon5引起的AE起病緩慢，表現(xiàn)為慢性進(jìn)行性發(fā)展過程，發(fā)病年齡在60歲左右，以睡眠障礙和運(yùn)動(dòng)障礙為主要表現(xiàn)，常規(guī)影像學(xué)及腦脊液檢查無特殊，特異性抗體檢測(cè)抗IgLon5 陽性。免疫治療效果欠佳，少數(shù)患者有效，但目前國(guó)內(nèi)外仍提倡早發(fā)現(xiàn)、早治療，至少仍有部分患者可以獲益，也可降低猝死風(fēng)險(xiǎn)^[12]。

AQP4( 水通道蛋白4)是視神經(jīng)脊髓炎( NMO)的特異性靶抗原，廣泛分布于中樞神經(jīng)組織中，參與星形膠質(zhì)細(xì)胞與腦脊液以及血液之間水的調(diào)節(jié)與轉(zhuǎn)運(yùn)，對(duì)維持腦內(nèi)水平衡和血腦屏障起重要作用。免疫治療有效。

MOG( 髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白)是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)內(nèi)多肽合成的特異性糖蛋白，位于髓鞘最外層的少突細(xì)胞膜上，僅占髓鞘蛋白含量的0.05%^[13]?？筂OG 抗體介導(dǎo)的CNS 脫髓鞘有以下特點(diǎn): 男性多見，視神經(jīng)炎比例較高，可伴有視乳頭水腫，急性期視力損害嚴(yán)重，視神經(jīng)MR病灶多為長(zhǎng)節(jié)段，有框內(nèi)軟組織強(qiáng)化，眼痛明顯，對(duì)激素治療反應(yīng)較好，視力通?？煽焖倩謴?fù)。

     GFAP( 膠質(zhì)纖維酸性蛋白) 是星型膠質(zhì)細(xì)胞的主要中間絲蛋白，參與維持細(xì)胞正常形態(tài)功能和多種病理過程如腦卒中、外傷、神經(jīng)退行性疾病等，是應(yīng)用最廣泛的星型膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物。2016年首次報(bào)道抗GFAP-IgG，此型腦炎患者平均年齡44歲，女性多見，多數(shù)病人表現(xiàn)為腦膜/腦/脊髓受累。激素治療反應(yīng)較敏感，但可能需要加用免疫抑制劑以減輕對(duì)激素的依賴作用^[14]。

     AE是一種復(fù)雜的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，它的發(fā)生和發(fā)展常常悄無聲息，給診斷和治療帶來很大的挑戰(zhàn)。AE的診斷首先需要綜合分析患者的臨床表現(xiàn)、腦脊液檢查、神經(jīng)影像學(xué)和腦電圖等結(jié)果，繼而選擇AE相關(guān)的抗體檢測(cè)予以診斷。

     盡管我們已經(jīng)取得了一些關(guān)于自身免疫性腦炎生物標(biāo)志物的研究成果，但仍有許多未知的領(lǐng)域需要進(jìn)一步探索。未來的研究應(yīng)致力于尋找更多的特異性生物標(biāo)志物，以更準(zhǔn)確地區(qū)分自身免疫性腦炎和其他腦部疾病。此外，研究新的治療方法也是至關(guān)重要的，以便更有效地控制疾病、減輕患者痛苦和提高患者的生活質(zhì)量。

     在戰(zhàn)勝自身免疫性腦炎的道路上，我們還有許多挑戰(zhàn)需要面對(duì)。但只要我們堅(jiān)持不懈地研究、勇敢地面對(duì)困難，相信隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步和醫(yī)學(xué)研究的深入開展，我們一定能夠揭示更多的疾病秘密，為戰(zhàn)勝自身免疫性腦炎這一難關(guān)貢獻(xiàn)力量！