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小小“濾網(wǎng)”大問題,膜性腎病你知道多少?

2023-08-25


膜性腎病(membranous nephropathy,MN)又稱膜性腎小球腎炎,是導(dǎo)致成人腎病綜合征(nephrotic syn-drome,NS)的主要病因之一,腎病綜合征是臨床常見的慢性腎臟?。–KD),據(jù)世界頂級醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》于公布的《1990-2017年全球、區(qū)域和國家慢性腎臟病負(fù)擔(dān):2017年全球疾病負(fù)擔(dān)研究的系統(tǒng)分析》顯示:截止到2017年,全球慢性腎臟病患者人數(shù)達(dá)6.975億[1],腎臟疾病上升為全球十大死因之一。中國成年人中慢性腎病患病率為10.8%,約有1.3億慢性腎病患者[2]近年來我國膜性腎病的發(fā)病率顯著上升[3],膜性腎病占成年人原發(fā)性腎病綜合征的20%~40%[4],是常見引起成人腎病綜合征的病理類型之一。





MN是什么樣的疾???


MN是一種器官(腎臟)特異的自身免疫性疾病,其病理表現(xiàn)以腎小球基底膜外臟層上皮細(xì)胞下免疫復(fù)合物(IC)形成伴腎小球基底膜(GBM)彌漫性增厚為特點(diǎn)。臨床以隱匿起病的蛋白尿或腎病綜合征為主要表現(xiàn),是導(dǎo)致成年人腎病綜合征的常見腎小球疾病之一。研究顯示,N從幼兒期到老年期均可發(fā)病,高發(fā)年齡段為40~60歲[5]。


MN分類


MN依據(jù)病因可分為原發(fā)性膜性腎病(primary MN,PMN),也稱特發(fā)性MN(idiopaphic MN, IMN),和繼發(fā)性MN(secondary MN, SMN ),PMN指病因不明的一類疾病,約占MN的70%~80%[4] ,目前普遍認(rèn)為PMN是一種足細(xì)胞病,足細(xì)胞中抗原表位的暴露,從而導(dǎo)致原位免疫復(fù)合物的形成、補(bǔ)體激活,最終在局部形成攻膜復(fù)合物,引起足細(xì)胞的損傷,是PMN發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵[6];SMN是繼發(fā)性腎小球疾病常見的病理類型,SMN常見的病因包括,免疫性疾病:系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、I型糖尿病等;感染或寄生蟲?。阂倚透窝撞《尽⒈透窝撞《镜龋凰幬锖投舅兀航鹬苿?、汞、青霉胺、非固醇類消炎藥等;其他:腫瘤(消化道、甲狀腺、縱隔腫瘤等)、腎移植、Castleman病等,SMN約占20%~30%,兒童患者占MN的3% ~ 5%,多數(shù)為SMN,隨著年齡增長SMN的患病比例增加[7]


MN臨床癥狀


MN多發(fā)于中老年,起病隱匿,水腫逐漸加重。80%表現(xiàn)為NS,20%~50%的患者伴有鏡下血尿,20%~40%伴有高血壓[8]。在某種程度上,臨床表現(xiàn)可以為患者的疾病診斷和治療提供思路。不同患者的預(yù)后差異很大,約1 /3患者在疾病過程中會自行緩解,約1/3患者表現(xiàn)為持續(xù)性蛋白尿,約1/3患者則會進(jìn)展為終末期腎病(ESRD)[9]。


病理診斷:


腎穿刺活檢是MN診斷的金標(biāo)準(zhǔn),光鏡下可見腎小球彌漫性病變,早期僅于GBM上皮側(cè)可見少量散在分布的嗜復(fù)紅小顆粒(Masson染色);進(jìn)而有釘突形成(嗜銀染色),基底膜逐漸增厚。然而,活檢是侵入性檢查,有一定的局限性。腎活檢的并發(fā)癥包括血尿、腎周血腫形成、感染和其他內(nèi)臟或主要腎血管損傷等。此外,對于有高并發(fā)癥風(fēng)險或者有活檢禁忌證的患者,禁止行腎穿刺活檢。



生物標(biāo)志物:


近年來越來越多的生物標(biāo)志物得到人們認(rèn)識,這對于人們早期診斷、早期治療及改善預(yù)后具有重要的意義和價值。


PMN靶抗原:


在PMN中,PLA2R相關(guān)膜性腎病約占80%~85%,其中75%~80% 血清抗體陽性,20%~25%血清抗體陰性;THSD7A相關(guān)膜性腎病占2%~4%,其中還有很小一部分表現(xiàn)為PLA2R和THSD7A雙陽性;NELL-1相關(guān)膜性腎病占PLA2R陰性PMN的5%~25%。對于均陰性的患者,可能是不明抗原的PMN或者未被識別的繼發(fā)性膜性腎病。





PMN在分子水平的分類[22]



PLA2R是導(dǎo)致MN發(fā)生最主要的靶抗原。PLA2R是一種I型跨膜受體,為哺乳動物甘露糖受體家族4個成員之一,是健康人腎小球的一種糖蛋白成分,分布于腎小球足細(xì)胞,其與相應(yīng)抗體結(jié)合沉著于上皮細(xì)胞下,激活補(bǔ)體攻擊復(fù)合物,對足細(xì)胞造成損害,進(jìn)而導(dǎo)致 MN 發(fā)生。據(jù)報道[10],PLA2R抗體在MN中敏感性70%~80%,特異性高達(dá)99%,2021年KDIGO指南推薦使用PLA2R抗體作為 MN診斷的生物標(biāo)志物。PLA2R?抗體在蛋白尿產(chǎn)生前升高 ,消退前下降,且與疾病活動相關(guān),因此,PLA2R抗體亦可作為MN患者監(jiān)控和預(yù)測轉(zhuǎn)歸的生物標(biāo)志物[11]。


血清THSD7A抗體主要為IgG4亞型。與PLA2R相同,THSD7A是一種由足細(xì)胞表達(dá)的跨膜糖蛋白,在PMN患者中刺激IgG4主導(dǎo)的自身抗體反應(yīng),可通過直接干擾足細(xì)胞完整性或者激活導(dǎo)致足細(xì)胞損傷的補(bǔ)體途徑等方式促使腎小球?yàn)V過屏障破壞,進(jìn)而使患者出現(xiàn)蛋白尿。THSD7A抗體檢測的敏感性低,但特異性高(90%~100%),一項(xiàng)包含4545例MN患者的薈萃研究發(fā)現(xiàn),THSD7A抗體對PLA2R陰性患者有較高的診斷價值,可作為PLA2R 陰性患者輔助診斷方法[12]。需注意的是,THSD7A相關(guān)MN惡性腫瘤發(fā)生率高,因此要加強(qiáng)對惡性腫瘤的篩查[13]。


NELL-1是一種因與nel基因具有相似性而被命名的基因,在成骨細(xì)胞中高度表達(dá),可促進(jìn)骨再生,其在腎小管中表達(dá)較高,而在腎小球中幾乎檢測不到。有研究分析,中國人群 NELL-1相關(guān)MN 的臨床和病理特征,43例PLA2R和THSD7A 雙陰性患者中有15例NELL-1陽性[14]。NELL-1相關(guān)MN具有獨(dú)特的組織病理學(xué)特征,與其他已知類型的MN相比,其更常與惡性腫瘤相關(guān)。


SEMA3B是一種分泌蛋白,具有信號轉(zhuǎn)導(dǎo)結(jié)構(gòu)域、叢蛋白信號素整合結(jié)構(gòu)域、Ig 結(jié)構(gòu)域和基本結(jié)構(gòu)域,內(nèi)皮細(xì)胞、足細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞中可檢測到SEMA3B及其受體[15]。有報道指出,在PLA2R陰性的MN患者腎小球中發(fā)現(xiàn)了SEMA3B,血清SEMA3B抗體水平與疾病活動度顯著相關(guān),陽性患者多數(shù)是兒童[16]。因此,SEMA3B相關(guān)MN代表了MN的一種獨(dú)特類型,多發(fā)于兒童。


HTRA1是一種絲氨酸蛋白酶,通過參與細(xì)胞增殖、細(xì)胞遷移和決定細(xì)胞命運(yùn)的關(guān)鍵因子的切割或結(jié)合,調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)或細(xì)胞表面蛋白,在多種疾病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用[18]。HTRA1抗體主要為IgG4亞型,活動性疾病中HTRA1抗體的滴度更高,在大型MN活檢標(biāo)本庫中對118例“四重陰性”( PLA2R、THSD7A、NELL-1、EXT1和EXT2陰性) 患者進(jìn)行篩查,發(fā)現(xiàn)HTRA1陽性率為4.2% 。因此,HTRA1也是MN的一種靶抗原。


PCDH7在約5.7%患者的腎小球中檢測到一種獨(dú)特的蛋白質(zhì),這些患者的PLA2R、THSD7A、EXT1和EXT2、NELL-1、SEMA3B均呈陰性,對患者血清進(jìn)行蛋白質(zhì)印跡分析,在非還原條件下,檢測到與重組PCDH7結(jié)合的條帶,證實(shí)血清中存在PCDH7抗體[19]。因此,PCDH7相關(guān)MN似乎是一種獨(dú)特的、以前未確定的MN類型。


SMN靶抗原:


EXT1和EXT2在PLA2R陰性患者中被發(fā)現(xiàn),且大多數(shù)外生血素( EXT) 陽性患者具有自身免疫性疾病特征或已被診斷為系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE),但未能在陽性患者的血清中發(fā)現(xiàn)EXT1和EXT2的抗體,推測EXT1和EXT2可能是與自身免疫疾病相關(guān)MN的生物標(biāo)志物而非靶抗原。EXT陽性患者的腎活檢標(biāo)本較EXT陰性患者顯示出較少的慢性特征(腎小球硬化、間質(zhì)纖維化和腎小管萎縮)。臨床隨訪數(shù)據(jù)顯示,進(jìn)展至終末期腎?。‥SRD)的EXT 陽性患者例數(shù)較EXT陰性患者例數(shù)少,EXT陽性患者比EXT陰性患者預(yù)后更好[17]。


NCAM1在腎臟中的表達(dá)主要局限于皮質(zhì)髓質(zhì)連接附近的間質(zhì)細(xì)胞,NCAM1表達(dá)增加與腎小球腎炎(包括狼瘡性腎炎)間質(zhì)纖維化有關(guān)。Caza TN等[23]在6.6%膜性狼瘡性腎炎(MLN)患者的腎小球中發(fā)現(xiàn)了NCAM1,并證實(shí)血液循環(huán)中存在NCAM1抗體。因此,NCAM1是MLN患者亞群中的靶向自身抗原。


精準(zhǔn)靶向給藥


研究證明PLA2R抗體在PMN診斷、治療以及預(yù)后方面的重要作用??筆LA2R相關(guān)自身抗體的發(fā)現(xiàn)提示B細(xì)胞的靶向制劑有望應(yīng)用于PMN的治療。CD20是一種只存在于成熟 B細(xì)胞上的抗原,而利妥昔單抗是一種抗CD20單克隆抗體,可消除成熟淋巴瘤細(xì)胞和前體 B細(xì)胞,進(jìn)而減少自身抗體的產(chǎn)生[20]。近期《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)布了一項(xiàng)關(guān)于利妥昔單抗和環(huán)孢素治療特發(fā)性膜性腎病的隨機(jī)對照研究:在抗PLA2R抗體陽性的緩解期患者中,利妥昔單抗組抗PLA2R的自身抗體下降更快,且幅度和持續(xù)時間都大于環(huán)孢素組;而且,利妥昔單抗的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率低于環(huán)孢素[21]。血清抗PLA2R抗體與特發(fā)性膜性腎病的病情嚴(yán)重程度及預(yù)后相關(guān),監(jiān)測患者的血清抗PLA2R抗體水平可推測患者的疾病進(jìn)展?fàn)顩r及預(yù)后情況。對于免疫抑制劑療效不佳、糖皮質(zhì)激素不敏感或耐藥及抗PLA2R抗體陽性的患者,利妥昔單抗不失為一種較好的選擇。


伯鑒醫(yī)學(xué)推出膜性腎病檢測項(xiàng)目



總結(jié)與展望


研究者們對MN發(fā)病機(jī)制的探索從未間斷,PLA2R、THSD7A的發(fā)現(xiàn)為臨床工作者在MN診斷治療及預(yù)后判斷方面提供了強(qiáng)有力的幫助。目前臨床關(guān)于NELL-1、SEMA3B、HTRA1、PCDH7、EXT1和EXT2、TGFBR3、NCAM1這些新興靶抗原,極有可能被廣泛應(yīng)用于臨床工作中,進(jìn)一步代替腎活檢,從而減少患者的有創(chuàng)操作。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的提出標(biāo)志著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)進(jìn)入一個新時代。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)基于患者的個體或環(huán)境差異,以基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)等檢測手段為技術(shù)基礎(chǔ),對生物標(biāo)志物進(jìn)行分析鑒定,從而找出疾病發(fā)生的原因及治療靶點(diǎn),進(jìn)而實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)預(yù)防、診斷和治療。





伯鑒醫(yī)學(xué)簡介


伯鑒醫(yī)學(xué)包括上海伯鑒醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室和鄭州伯鑒醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室,均是上海伯杰醫(yī)療科技股份有限公司全資控股的第三方獨(dú)立醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室,聚焦臨床??萍膊『蛡€性化醫(yī)學(xué)的精準(zhǔn)診療,擁有PCR(Real-timePCR)平臺、高通量測序平臺、細(xì)胞遺傳平臺、臨床免疫平臺、科研平臺等多個專業(yè)實(shí)驗(yàn)室,遵循ISO15189(CNAS-CL02:2012《醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量和能力認(rèn)可準(zhǔn)則》) 和美國病理學(xué)家協(xié)會(C A P)認(rèn)可條款的雙國際標(biāo)準(zhǔn)建立了完善的醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量管理體系,面向各級綜合及??漆t(yī)院、高校院所及科研機(jī)構(gòu)在神經(jīng)系統(tǒng)性疾病、感染性疾病、自身免疫性疾病、遺傳性疾病、腫瘤、心血管等疾病領(lǐng)域提供臨床檢驗(yàn)、醫(yī)學(xué)科研、CRO、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究等專業(yè)特檢服務(wù)。




參考文獻(xiàn)

[1] GBD Chronic Kidney Disease Collaboration,Global, regional, and national burden of chronic kidney disease, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017.[J] .Lancet, 2020, 395: 709-733.

[2] 徐虹.如何規(guī)范進(jìn)行腎臟疾病基因診斷[J].腎臟病與透析腎移植雜志,2023,32(03):243-244.

[3] Xu X, Wang G, Chen N, et al. Long-Term Exposure to Air Pollution and Increased Risk of Membranous Nephropathy in China. J Am Soc Nephrol. 2016 Dec;27(12):3739-3746. doi: 10.1681/ASN.2016010093. Epub 2016 Jun 30. PMID: 27365535.

[4] Cattran DC,Brenchley PE. Membranous nephropathy: integrating basic science into improved clinical management[J].Kidney Int,2017,91 ( 3) : 566-574.

[5] HU R,QUAN S,WANG Y,et al. Spectrum of biopsy proven renal diseases in Central China: a 10-year retrospective study based on 34,630 cases[J]. Sci Rep,2020,10 ( 1 ) :10994.

[6] Beck LH Jr, Salant DJ. Membranous nephropathy: from models to man[ J]. J Clin Invest, 2014, 124(6): 2307-2314.

[7] Nachman Ph, Jennette JC, Falk RJ. Primary glomerular disease. In:Brenner BM eds. Brenner and Rector' s The Kidney. 8th ed. Philadelphia: WB Saunders, 2007, 987-1066.

[8] ALSHARHAN L,BECK L H. Membranous Nephropathy:Core Curriculum 2021[J]. Am J Kidney Dis,2021,77(3):440?453.

[9] Seitz-Polski B, Lambeau G, Esnault V. Membranous nephropathy: Pathophysiology and natural history. Nephrol Ther. 2017 Apr;13 Suppl 1:S75-S81. French.

[10] Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerular Diseases Work Group. KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Glomerular Diseases. Kidney Int. 2021 Oct;100(4S):S1-S276.

[11] BURBELO P D,JOSHI M,CHATURVEDI A,et al. Detection of PLA2R Autoantibodies before the Diagnosis of Membranous nephropathy[J].J Am Soc Nephrol,2020,31(1):208?217.

[12] LIU Y,ZHENG S,MA C,et al. Meta-Analysis of the Diagnostic Efficiency of THSD7A-AB for the Diagnosis of Idiopathic Mem? branous Nephropathy[J].Glob Chall,2020,4(11):1900099.

[13] REN S,WU C,ZHANG Y,et al. An update on clinical signify-cance of use of THSD7A in diagnosing idiopathic membranous nephropathy:a systematic review and meta-analysis of THSD7A in IMN[J].Ren Fail,2018,40(1):306?313.

[14] WANG G Q,SUN L J,DONG H R,et al. Neural epidermal growth factor-like 1 protein-positive membranous nephropathy in Chinese patients[J]. Clin J Am Soc Nephrol,2021,16 ( 5) : 727-735.

[15] TAPIA R,GUAN F,GERSHIN I,et al.Semaphorin3a disrupts podocyte foot processes causing acute proteinuria[J].Kidney Int,2008,73( 6) : 733-740.

[16] SETHI S,DEBIEC H,MADDEN B,et al. Semaphorin 3B associated membranous nephropathy is a distinct type of disease predominantly present in pediatric patients[J]. Kidney Int,2020,98( 5) : 1253-1264.

[17] RAVINDRAN A,CASAL MOURA M,F(xiàn)ERVENZAFC,et al. In patients with membranous lupus nephritis,exostosin-positivity and exostosin-negativity represent two different phenotypes[J].J Am Soc Nephrol,2021,32( 3) : 695-706.

[18] YAMAWAKI S,NAITOH M,KUBOTA H,et al. HtrA1 is specifically up-regulated in active keloid lesions and stimulates keloid development[J]. Int J Mol Sci,2017,19: 1275.

[19] SETHI S,MADDEN B,DEBIEC H,et al. Protocadherin 7-associated membranous nephropathy[J]. J Am Soc Nephrol,2021,32( 5) : 1249-1261.

[20] Keri KC, Blumenthal S, et al. Primary membranous nephropathy: comprehensive review and historical perspective. Postgrad Med J. 2019 Jan;95(1119):23-31.

[21] Fervenza FC, Appel GB, et al. Rituximab or Cyclosporine in the Treatment of Membranous Nephropathy. N Engl J Med. 2019 Jul 4;381(1):36-46.

[22] 謝瓊虹,陳瑞穎,薛駿,等.原發(fā)性膜性腎病(PMN)的診治進(jìn)展[J].復(fù)旦學(xué)報:醫(yī)學(xué)版, 2020, 47(4):7.DOI:10.3969/j.issn.1672-8467.2020.04.024.

[23] Caza TN, Hassen SI, Kuperman M et al. Neural cell adhesion molecule 1 is a novel autoantigen in membranous lupus nephritis. Kidney Int 2021; 100: 171–181



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文字丨伯鑒醫(yī)學(xué)

編輯丨品牌宣傳部

審核丨品牌宣傳部

圖片丨來源于伯杰醫(yī)療